《安安訪談錄》是界面財(cái)聯(lián)社執(zhí)行總裁徐安安出品的一檔深度訪談?lì)悪谀俊耐顿Y角度對(duì)話1000位行業(yè)領(lǐng)軍人物，覆蓋傳媒創(chuàng)新、VC/PE、信息服務(wù)、金融科技、交易體系、戰(zhàn)略新興等方向。

《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》 “連線創(chuàng)始人/CEO”欄目，主要關(guān)注創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)型企業(yè)，以企業(yè)創(chuàng)始人/CEO的訪談為一手信源，讓成長(zhǎng)中的創(chuàng)業(yè)公司走入公眾和市場(chǎng)視野，并發(fā)掘最新技術(shù)和產(chǎn)業(yè)趨勢(shì)。

本期訪談人物：

丹碼生物聯(lián)合創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官，邴楠

|個(gè)人介紹：

邴楠博士是丹碼生物的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官。在創(chuàng)辦丹碼生物前，他曾擔(dān)任輝瑞公司人類遺傳學(xué)靶標(biāo)學(xué)高級(jí)總監(jiān)。在輝瑞任職期間，他利用遺傳學(xué)數(shù)據(jù)成功推動(dòng)多個(gè)全球首創(chuàng)的候選藥物管線進(jìn)入臨床階段，并取得了臨床驗(yàn)證和成功獲批。

在加入輝瑞之前，邴楠博士在葛蘭素史克的遺傳學(xué)部門擔(dān)任研究員一職。他在輝瑞和葛蘭素史克共任職16年，是一位在跨國(guó)制藥公司擁有豐富經(jīng)驗(yàn)的華人高管，特別是在利用遺傳學(xué)數(shù)據(jù)推動(dòng)創(chuàng)新藥物研發(fā)方面，擁有獨(dú)特的思考和見解。

|第一標(biāo)簽：

疾病遺傳學(xué)家，生物醫(yī)藥創(chuàng)業(yè)人

|公司簡(jiǎn)介：

丹碼生物（D2M）成立于2020年，由原輝瑞公司人類遺傳學(xué)靶標(biāo)學(xué)高級(jí)總監(jiān)邴楠博士，和原德國(guó)默克腫瘤免疫學(xué)總監(jiān)章東博士共同創(chuàng)立。D2M的名字寓意著"Data to Medicine"，即通過疾病遺傳學(xué)和多組學(xué)大數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)創(chuàng)新，致力于成為全球領(lǐng)先的醫(yī)藥公司。

團(tuán)隊(duì)匯聚了一群在產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗(yàn)和學(xué)術(shù)背景上都極為豐富的科學(xué)家，涵蓋從基因組學(xué)大數(shù)據(jù)分析靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)確認(rèn)，到大分子藥物開發(fā)驗(yàn)證生產(chǎn)，以及臨床開發(fā)的全產(chǎn)業(yè)鏈。丹碼生物通過自主基因組學(xué)數(shù)據(jù)分析平臺(tái)，發(fā)現(xiàn)高度可信的新靶標(biāo)，打造高質(zhì)量的藥物分子，提高臨床成功率。

2023年12月底，丹碼生物收到了其首個(gè)管線——DM919泛瘤種適應(yīng)癥檢查點(diǎn)抑制劑單抗的IND（新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)）的FDA批件，將在中美開展多中心臨床試驗(yàn)，評(píng)估單藥治療及與anti-PD1單抗聯(lián)合治療在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性和有效性。

在國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥蓬勃發(fā)展的當(dāng)下，創(chuàng)新藥企收獲IND批件并不算稀奇，但丹碼生物的DM919是條相對(duì)特殊的管線，它的靶點(diǎn)是基于遺傳學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)的，且有望成為全球NK及T細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑的First-in-class藥物（首創(chuàng)新藥）。

用遺傳學(xué)去做全新靶點(diǎn)的藥物開發(fā)，是條少有人走的路。傳統(tǒng)的新藥靶點(diǎn)研發(fā)，是通過生物學(xué)機(jī)制的積累，信號(hào)通路先在體外驗(yàn)證，再進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)最后在人體上驗(yàn)證。這個(gè)過程中，靶點(diǎn)和生物學(xué)機(jī)制的不確定性強(qiáng)、失敗率高，是first-in-class藥物研發(fā)的“難關(guān)”。

丹碼生物卻提供了一種新思路。公司創(chuàng)始人邴楠博士說，“傳統(tǒng)藥物開發(fā)的瓶頸，是進(jìn)入人體臨床后的高失敗率，這是因?yàn)閯?dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)跟人體的環(huán)境本身就有巨大差異。但通過人類遺傳學(xué)進(jìn)行藥物開發(fā)，一開始就是從人類數(shù)據(jù)出發(fā)，直接驗(yàn)證是否在人身上有效，這是個(gè)根本性的改變。”

研究顯示，有遺傳基因數(shù)據(jù)支持的新藥研發(fā)項(xiàng)目，II期臨床成功率得到2倍以上的提高。遺傳學(xué)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的價(jià)值，不僅體現(xiàn)在提高了臨床藥物開發(fā)的成功率上，更關(guān)鍵的是能不斷挖掘出可信度高的全新靶點(diǎn)。在丹碼生物的在研管線中，進(jìn)度最快的三條有兩條都有First-in-class的潛力，還儲(chǔ)備了多個(gè)全球首創(chuàng)靶點(diǎn)。

用遺傳學(xué)驅(qū)動(dòng)靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)

把“遺傳學(xué)”和“新藥研發(fā)”結(jié)合起來，跟創(chuàng)始人邴楠博士的職業(yè)路徑有關(guān)。他二十多年的學(xué)習(xí)和研究生涯都專注在遺傳學(xué)領(lǐng)域，2004年獲得弗吉尼亞理工大學(xué)遺傳學(xué)和生物信息學(xué)博士學(xué)位后，加入GSK人類遺傳學(xué)團(tuán)隊(duì)，在那里潛心耕耘了8年時(shí)間。

在當(dāng)時(shí)的大型跨國(guó)藥企中，用遺傳學(xué)驅(qū)動(dòng)藥物發(fā)現(xiàn)也還在摸索階段。但隨著全基因組關(guān)聯(lián)技術(shù)日趨成熟，大量的疾病相關(guān)遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)開始涌現(xiàn)，這些技術(shù)揭示了數(shù)十萬個(gè)遺傳變異與復(fù)雜的、多基因的常見疾病之間的關(guān)聯(lián)，即主要由多個(gè)基因變異和環(huán)境中外在因素的綜合效應(yīng)引起的疾病。

但遺傳學(xué)數(shù)據(jù)如何直接影響到新藥研發(fā)，在跨國(guó)藥企里也是個(gè)新課題，邴楠博士是最早系統(tǒng)性研究這一方向的人之一。

2012年，他加入了輝瑞，領(lǐng)導(dǎo)并建立了輝瑞的遺傳學(xué)團(tuán)隊(duì)。當(dāng)時(shí)，輝瑞的一款白介素6（IL6）抗體已經(jīng)處于臨床II期。根據(jù)生物學(xué)及商業(yè)上的判斷，系統(tǒng)性紅斑狼瘡被選定為適應(yīng)癥。而羅氏的IL6受體抗體則選擇了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥，且已進(jìn)入臨床III期。

在2013年年底，Nature上首次發(fā)表了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的全基因組關(guān)聯(lián)實(shí)驗(yàn)，數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，IL6受體的遺傳變異與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎強(qiáng)烈相關(guān)?；诖耍麕ьI(lǐng)團(tuán)隊(duì)按照此遺傳變異做了一系列分析，發(fā)現(xiàn)IL6受體的遺傳變異與系統(tǒng)性紅斑狼瘡沒有相關(guān)性。

此后的臨床數(shù)據(jù)也驗(yàn)證了邴楠博士的遺傳學(xué)數(shù)據(jù)判斷：輝瑞的IL6抗體在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床II期沒有達(dá)到有效終點(diǎn)、而羅氏的IL6受體抗體在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的III期獲得成功，并最終獲批。這也是他第一次親身感受到，遺傳學(xué)數(shù)據(jù)在新藥研發(fā)上的指導(dǎo)作用。

遺傳學(xué)團(tuán)隊(duì)的價(jià)值得到公司內(nèi)部認(rèn)可后，邴楠博士參與了輝瑞幾乎所有自免疾病前期藥物項(xiàng)目的開發(fā)，利用遺傳學(xué)數(shù)據(jù)衡量項(xiàng)目立項(xiàng)的依據(jù)，推動(dòng)多個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入臨床。其中就包括TL1A抗體項(xiàng)目。當(dāng)時(shí)，輝瑞是全球首家做TL1A藥物研發(fā)的藥企。但其內(nèi)部對(duì)推動(dòng)TL1A項(xiàng)目是有爭(zhēng)議的，因?yàn)槿狈τ行У呐cTL1A相關(guān)的動(dòng)物模型，以及對(duì)TL1A抗體某些特性上的顧慮，輝瑞內(nèi)部一度將TL1A重新進(jìn)行評(píng)估，甚至考慮停止研發(fā)。

邴楠博士根據(jù)遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，提出了對(duì)TL1A靶點(diǎn)在炎癥性腸病上的強(qiáng)烈支持：TL1A及其受體DcR3在全基因組關(guān)聯(lián)上與炎癥性腸病強(qiáng)烈相關(guān)。而這種受體和配體在全基因組關(guān)聯(lián)上展現(xiàn)出與同一疾病顯著關(guān)聯(lián)的現(xiàn)象非常少見。

在邴楠博士提供的充分細(xì)致的遺傳學(xué)數(shù)據(jù)支持下，輝瑞管理層最終決定將該管線推向臨床，其后臨床二期數(shù)據(jù)果然表現(xiàn)優(yōu)秀。2023年下半年，輝瑞和Roivent將其共同擁有的用于治療炎癥性腸病的新型TL1A抗體，以72億美元轉(zhuǎn)讓給羅氏。

一個(gè)個(gè)項(xiàng)目從邴楠手上走過，多樣化且真實(shí)有效的數(shù)據(jù)表現(xiàn)，讓他意識(shí)到，遺傳學(xué)數(shù)據(jù)分析，有顯著系統(tǒng)性降低新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的能力。

用他的話說，“什么樣遺傳學(xué)數(shù)據(jù)支持的靶點(diǎn)最終可能走到成藥？什么程度的遺傳學(xué)證據(jù)可以判斷項(xiàng)目的成?。窟@條路的規(guī)律慢慢變得清晰，并不是僅限于某個(gè)具體的項(xiàng)目，而是能規(guī)律性地重復(fù)。這意味著我們還能做更多?！?/p>

創(chuàng)業(yè)順理成章地成為下一個(gè)選擇。于是，邴楠和共同合伙人章東博士共同創(chuàng)建了自己的公司，探索新藥研發(fā)的途徑。章東博士原為德國(guó)默克腫瘤免疫學(xué)總監(jiān)，擁有15年默克雪蘭諾免疫治療藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)和9年哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的學(xué)界經(jīng)驗(yàn)，領(lǐng)導(dǎo)了超過10款抗體新藥研發(fā)，包括全球第四個(gè)獲批的抗PD(L)-1抗體Avelumab。

兩位在制藥界打拼近20年的“老將”強(qiáng)強(qiáng)組合，充分發(fā)揮了邴楠在遺傳學(xué)方面的積累以及章東在新藥開發(fā)上的經(jīng)驗(yàn)，將遺傳學(xué)數(shù)據(jù)分析的方法論平臺(tái)化，推動(dòng)更多FIC新藥的研發(fā)。

他們把新公司命名為“D2M”（丹碼生物），即Data to Medicine（數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)藥物創(chuàng)新）。

丹碼“出發(fā)”

作為一家新生的創(chuàng)新藥企，丹碼生物的發(fā)展節(jié)奏是相當(dāng)快的。

2020年，丹碼生物在波士頓成立，隨后在蘇州搭建中國(guó)團(tuán)隊(duì)。在很短時(shí)間內(nèi)，丹碼吸引了眾多包括出自哈佛，麻州理工遺傳信息和生物研究領(lǐng)域的頂尖人才，以及在國(guó)際制藥龍頭企業(yè)耕耘多年的制藥行業(yè)專業(yè)人士。

現(xiàn)今，丹碼生物不僅擁有強(qiáng)大算力，以及數(shù)據(jù)挖掘、清理、計(jì)算方面的生物信息學(xué)人員，還有能夠應(yīng)用遺傳學(xué)結(jié)論，將制藥工業(yè)知識(shí)融會(huì)貫通的藥物研發(fā)人員。

丹碼于2020年8月完成了pre-A輪融資。成立不久就趕上了疫情，但這并沒有打亂丹碼的節(jié)奏，2022年兩條核心管線DM926、DM919的臨床前數(shù)據(jù)，分別在AACR年會(huì)和SITC年會(huì)上首次披露。緊接著，丹碼生物完成了由德聯(lián)資本、龍磐投資、融匯資本參與的A輪融資。在創(chuàng)新藥企“融資寒冬”的當(dāng)下，難能可貴。

2023年底的IND獲批，是丹碼生物由臨床前邁入臨床階段的重要節(jié)點(diǎn)，這也是驗(yàn)證其方法論“虛擬用藥”和“虛擬臨床”的真正起點(diǎn)。這是邴楠對(duì)遺傳學(xué)平臺(tái)分析的通俗化描述。他進(jìn)一步解釋，傳統(tǒng)藥物研發(fā)是先觀測(cè)動(dòng)物模型，再進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)。“臨床I/II期是藥物首次在病人身上來真實(shí)評(píng)估其臨床效應(yīng)，大部分新藥研發(fā)項(xiàng)目在這個(gè)階段無效失敗。我們的想法，是通過遺傳學(xué)的數(shù)據(jù)，直接觀測(cè)靶點(diǎn)對(duì)人體相關(guān)適應(yīng)癥的影響?！?/p>

“具體來說，就是擁有某些遺傳變異的人，就相當(dāng)于“先天”使用某種藥物，調(diào)整了某個(gè)基因或蛋白質(zhì)的表達(dá)或功能。沒有這樣遺傳變異的人，就是未使用藥物的對(duì)照組。如同臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)可分析出，兩組人群在某些疾病風(fēng)險(xiǎn)上是否有所區(qū)別。這就是虛擬用藥和虛擬臨床。”他表示。

要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，丹碼需要篩選大量遺傳學(xué)數(shù)據(jù)中遺傳變異對(duì)基因和蛋白質(zhì)的改變，對(duì)應(yīng)到疾病上，從而篩選出藥物的靶點(diǎn)方向。

基于此，丹碼生物的核心是搭建了INGENUITI?靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，開發(fā)其獨(dú)特的大數(shù)據(jù)運(yùn)算方法系統(tǒng)，深度挖掘，規(guī)范化整理海量公開遺傳數(shù)據(jù)，形成自有數(shù)據(jù)庫(kù)；整合這些遺傳數(shù)據(jù)對(duì)蛋白，轉(zhuǎn)錄表達(dá)和功能，以及疾病的影響，運(yùn)用孟德爾隨機(jī)化和共定位分析等方法學(xué)來判斷靶點(diǎn)與疾病的因果關(guān)系，并相互印證，挑選出和疾病因果強(qiáng)相關(guān)性的靶點(diǎn)進(jìn)行藥物開發(fā)。

目前，幾條核心管線都是通過這一平臺(tái)發(fā)掘出來的。據(jù)邴楠介紹，進(jìn)展最快的DM919 為靶向MICA/B 蛋白的單克隆抗體，最初就是在INGENUITI?靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)平臺(tái)篩選中顯示出MICA/B 蛋白與一系列腫瘤的強(qiáng)相關(guān)性，且大多都是PD1反應(yīng)率相對(duì)低的腫瘤類型。

在下一階段，丹碼生物看到的是更廣闊的自免疾病，這也是邴楠博士曾長(zhǎng)期耕耘的領(lǐng)域。邴楠很明確地表示：“在自免疾病中，用遺傳學(xué)方法去發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)、投入藥物研發(fā)的邏輯，已經(jīng)被業(yè)界認(rèn)可?；仡櫺詠砜?，多數(shù)重磅藥物出現(xiàn)的靶點(diǎn)和自免疾病之間都有強(qiáng)烈的遺傳學(xué)關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)支持。”

自免疾病有80多種，全球最少有10%的人群都有自免疾病，而多數(shù)的自免疾病還處在無藥可用的情況。通過INGENUITI?平臺(tái)上，丹碼生物團(tuán)隊(duì)有信心在多個(gè)缺乏有效療效的免疫疾病中尋找到下一個(gè)重磅藥物的靶點(diǎn)，和下一個(gè)創(chuàng)新型的FIC分子。

對(duì)于未來，邴楠的態(tài)度也相當(dāng)開放。他表示，在這幾條核心管線之外，還儲(chǔ)備多個(gè)全球首創(chuàng)靶點(diǎn)，將以內(nèi)部開發(fā)和外部合作兩種方式驅(qū)動(dòng)，盡快將靶點(diǎn)轉(zhuǎn)化為藥物。

丹碼生物的研發(fā)模式基于遺傳學(xué)數(shù)據(jù)平臺(tái)，開發(fā)FIC的管線，期待丹碼以自己獨(dú)特的研發(fā)模式，為創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的生態(tài)做出貢獻(xiàn)。